약물요법

[제33호]‘네시나’ 빠르고 강력한 혈당강하 효과 보여

네시나
네시나

1) 약물 개발 배경
일본 뿐 아니라 국내에서도 고령화가 가속화되면서 만성질환 문제가 심화되고 있다. 특히 당뇨병은 10명 중 1명이 겪고 있는 질환이며, 고령화로 인해 유병률은 더욱 증가할 예정이다. 환자 수가 많아짐에 따라 개별 환자에 맞는 맞춤형 치료가 필요해 지고 있다.

이러한 흐름에 맞춰 다케다제약은 치아졸리딘디온(TDZ) 계열의 액토스(Actos, 성분명: 피오글리타존)와 알파-글루코시다제 억제제(GI)인 베이슨(Basen, 성분명:보글리보스) 개발을 통해 당뇨병 전문 기업으로서 명성을 쌓아온 바 있다. 이 중 액토스는 전세계 처방건수 1억건을 돌파한 대표적인 혈당강하제다. 액토스는 제2형 당뇨병의 주요 원인으로 꼽히는 인슐린 저항성 개선을 통해 지속적이고 강력히 혈당을 강하 할 뿐 아니라 베타세포 기능 개선을 통해 췌장 보호 효과로 근본적인 당뇨병치료를 가능하게 한다. 또한 중성지방을 감소시키고 HDL-콜레스테롤을 증가시켜 심혈관계 위험인자를 감소시킨다.

강력한 DPP-4 억제제인 네시나가 올해 1월 출시 된 것 또한 갑작스러운 일이 아닌 당뇨병 환자를 위한 다케다제약의 지속적인 노력의 결과물이라 볼 수 있다. 네시나는 국내에서는 조금 늦게 출시된 감이 있지만, 같은 아시아 국가인 일본에서 이미 2010년 출시되어 의료진의 신뢰를 얻고 있으며 동일 기전 치료제 중 매출 1위를 기록한 바 있다.

2) 네시나 관련 중요한 임상 데이터 자료
네시나(성분명: 알로글립틴)의 주요 임상시험은‘EXAMINE ’과‘ ENDURE ’이 있다.
EXAMINE (EXamination of CArdiovascular OutcoMes:AlogliptIN vs. Standard of CarE in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome)은 제 2형당뇨병을 경험한 적이 있는 급성관상동맥증후군 (ACS) 환자들 사이에서 알로글립틴과 표준치료법으로 치료 시 심혈관 안전성 결과를 평가한 임상시험이다. 이 연구에서는 알로글립틴이 대조군 대비 최근 급성관상동맥증후군을 경험한 제 2형 당뇨병 환자들 사이에서 주요 심장관련 이상반응 (MACE, Major Adverse Cardiovascular Events) 위험을 증가 시키지 않는다는 사실이 입증되었다. 이는 2013년 유럽 심장학회에서 발표되었으며, 해당 연구 결과는 의학 학술지 뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨 (New England Journal of Medicine, NEJM)에 게재되었다.
ENDURE (Efficacy and safety of Alogliptin Plus Metformin Compared to Glipizide Plus Metformin in Subjects with Type 2 Diabetes Mellitus)은 제 2형 당뇨병 환자에서 메트포르민과 병용 요법으로 치료 시, 당뇨병 치료시 보편적으로 사용되는 글리피자이드 대비 알로글립틴의 효능 및 안전성 지속에 대한 연구다. 이 연구에서는 제2형 당뇨병 환자에서 알로글립틴과 메트포르민 병용요법으로 104주 간 치료한 결과, 알로글립틴-메트포르민군이 글리피자이드-메트포르민군 대비 혈당강하 효과가 비교적 우수한 것으로 나타났다.

3) 구체적인 작용 기전 및 차별화된 장점
네시나는 DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) 의 기능을 억제해 인크레틴 호르몬인 GLP-1 (glucagon-like peptide-1)과 GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide)의 불활성화를 지연시켜, 인크레틴 호르몬의 인슐린 분비를 도와 혈당을 조절하는 기전의 약물이다.

유사한 기질을 가지는 DPP-8이나 DPP-9는 세포 면역에 주된 역할을 하는 T세포의 활성이나 증식에 관여하는데, DPP-4 억제제의 선택적 효과가 높지 못할 경우 DPP-8이나 DPP-9와 잘못 결합함으로써 이와 관련된 독성이나 잠재적 부작용이 존재할 수 있다.
DPP-4 억제제들의 생체 외 연구 결과를 비교해 보았을 때, 네시나는 여러 DPP-4 억제제들 중에서 DPP-4 선택적 억제효과가 높은 약물인 것으로 나타났다. 더불어, ENDURE 연구 결과를 통해 네시나는 심혈관계 질환 중에서도 고위험군인 급성관성동맥증후군을 동반한 제2형 당뇨병 환자들에게도 심혈관계 위험을 증가시키지 않는다는 연구가 발표되어 주목을 받고 있다.
구체적으로 ENDURE는 메트포르민과 병용하여 1일 1회 알로글립틴의 안전성 및 효능의 지속성을 글리피자이드와 비교하여 평가하는 다기관, 무작위 배정, 이중맹검 활성대조군 연구다. 치료군은 알로글립틴 12.5 mg + 메트포르민 (n=880), 알로글립틴 25 mg + 메트포르민 (n=885), 최대 20 mg까지 적정량으로 조절되는 글리피자이드 5 mg + 메트포르민 (n=874)의 3개 치료군으로 구성되었다. 일차평가 변수는 104주까지의 기저치대비 HbA1c의 변화였으며, 이차평가 변수는 기저치로부터 공복혈당의 변화, 104주 시점에서의 HbA1c의 반응도(≤6.5 % and ≤7.0 %), 기저치로부터 체중의 변화가 포함되었다.
당뇨병 환자의 70~80%는 심혈관계질환으로 사망을 하는 만큼 심혈관계합병증은 심각한 문제이나, 심혈관계질환 고위험군을 대상으로 한 장기 연구가 없다는 점에서 의미있는 장점이라고 볼 수 있다.

마지막으로, 네시나는 빠르고 강력한 혈당강하 효과를 보인다. 26주 간 네시나 단독요법 및 네시나와 설포닐우레아, 메트포르민, 피오글리타존, 인슐린 병용하여 위약군 대비 당화혈색소의 변화를 측정한 3상 임상시험에 따르면, 네시나 투여군은 위약 투여군 대비 지속적으로 빠른 혈당강하효과를 보였다. 또한 특히 당화혈색소가 정상수치보다 높은 환자들에게 혈당 강하효과가 더 높았다.

4) 네시나 관련 최근 뉴스
최근 네시나 및 네시나 복합제가 미국 제약 비즈니스 리뷰(Pharmaceutical Business Review, PBR)의‘ 2013 올해의 혁신적인 신약 개발상’을 수상했다. 미국 헬스케어 전문 미디어인‘ 제약 비지니스 리뷰’가 2013년 제정한‘ 올해의 혁신적인 신약 개발상’은 신약 또는 새로운 치료옵션이나 획기적인 치료요법을 개발해 환자들에게 더 나은 치료 대안을 제공하고, 치료영역 확장에 기여한 기업에게 수여된다.

다케다제약은 미국에서 이른 바‘ 네시나 패밀리’로 불리는‘ 네시나(알로글립틴)’와‘ 알로글립틴+메트포민 복합제’,‘ 알로글립틴+피오글리타존 복합제’의 잇따른 출시로 제2형 당뇨병 치료에 기여했다는 점을 인정 받아 이상을 첫 수상하는 영예를 안았다. 제약 비즈니스 리뷰는 다수의 수상 후보 중에서도 다케다제약이 보여준 당뇨병치료제 분야에서의 혁신성과 과학적 우수성이 뛰어나 최종 수상자로 선정했다고 전했다.

5) 미국심장학회 학술대회서 네시나® (알로글립틴) 심혈관 안전성 연구 조명
지난 3월 29일~31일 미국 워싱턴 D.C.에서 열린 제63회 미국심장학회(American College of Cardiology,ACC) 연례학술대회에서‘ 네시나®(성분명 알로글립틴)’가 DPP-4 억제제 계열 당뇨병 치료제 중 유일하게 급성관상동맥증후군(ACS)를 동반한 제2형 당뇨병 환자에서의 심혈관 안전성 관련 임상연구(EXAMINE) 하위분석 연구결과를 발표했다고 밝혔다. 발표내용에 따르면, 알로글립틴은 DPP-4 억제제 중 최초로심부전 위험을 높이지 않음은 물론, 심부전 환자에서도 심부전 결과를 악화시키지 않음을 입증했다.
특히 이번 미국심장학회 학술대회에서는 DPP-4 억제제 중 최초로‘ 심혈관사망률’ 및‘ 심부전으로 인한 입원’에 미치는 영향에 대한 EXAMINE의 하위분석 연구결과가 발표됐다. 발표에 따르면, 알로글립틴은 위약과 비교했을 때 최근 급성관상동맥증후군을 앓은 제2형당뇨병 환자들의 심혈관 사망률에 영향을 미치지 않았다[4.1% vs. 4.9%, 위험비 0.85, 95% 신뢰구간(CI): 0.66, 1.10].알로글립틴을 복용했을 때 갑작스러운 심혈관 질환 사망 역시 위약 대비 증가하지 않았다[2.2% vs. 2.7%, 위험비 0.80, 95% 신뢰구간(CI): 0.57, 1.12].
또 다른 하위분석에서는 급성관상동맥증후군을 동반한 제2형 당뇨병환자에서 모든 원인에 의한 사망률, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 불안정한 협심증으로 인한 긴급 혈관재형성, 심부전으로 인한 입원 등으로 규정한 복합 평가결과가 알로글립틴군과 위약군에서 유사했다. 이 복합 평가변수 내에서 알로글립틴 복용군의 3.1%, 위약 복용군의 2.9%가 심부전으로 인해 입원했다[위험비 1.07, 95% 신뢰구간(CI), 0.79-1.46]. 아울러, 알로글립틴은 새로운 심부전 발병을 일으키지 않았으며, 심부전 병력이 있거나 심부전 표지를 가진 환자에서도 심부전 결과를 악화 시키지 않음이 입증됐다.

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